Kool tegutseb alates 1923. aastast. See oli esimene riiklikul ülalpidamisel olnud vene õppekeelega gümnaasium Tallinnas (esimene venekeelse õppetööga erakool, Vene Eragümnaasium, tegutses Tallinnas aastatel 1918–1940). 

Aastatel 1923–1934 kandis kool nimetust Ревельская городская объединённая гуманитарная и реальная гимназия с русским языком обучения (Vene õppekeelega Tallinna linna ühendatud humanitaar- ja reaalgümnaasium) ja tegutses hoones Narva mnt 6a, 1934–1937 Таллиннская городская русская гимназия и средняя школа (Tallinna linna vene gümnaasium ja keskkool), 1937–1940 Tallinna VI Gümnaasium ja Tallinna VI progümnaasium (Таллиннская городская 6-я гимназия и 6-я прогимназия), 1941–1944 Таллиннская 6-я гимназия (Tallinna 6. gümnaasium), 1944–1998 Таллиннская 6-я средняя школа (Tallinna 6. Keskkool).

1964-1990 vahemikus palusid koolis õppivate ohvitseride laste lapsevanemad lõpetada eesti keele tunni andmise. Pärast eesti keele õpetaja Valentina Ivini, kooli direktori Grigori Zotovi ja lapsevanemate koosolekut otsustati õppetundi jätkata.^[1]

1999. aastast Tallinna Kesklinna Vene Gümnaasium.

1. septembril 2014 liideti Tallinna Kesklinna Vene Gümnaasiumiga Tallinna Juhkentali Gümnaasium (endine Tallinna 23. Keskkool). Kool sai enda käsutusse ka aadressil Juhkentali tänav 36 asuva hoone.

2025. aasta 3. detsembril soovitas Tallinna Haridusamet vallandada direktori Sergei Teplovi, kuna Haridus- ja Teadusministeerium ja Tallinna linnakontroll avastasid kooli juhtkonna takistamas eestikeelsele õppele üleminekut, sh õppeainete andmist jätkasid eesti keelt mitte valdavad õpetajad teiste õpetajate nime alt.^[2]

Kool on paiknenud ajaloo vältel erinevatel aadressidel:

• 1923–1931 Narva maantee 6а;
• 1931–1935 Karu tänav 16;
• 1935–1944 Pikk tänav 69.
• 1944. aastal, Nõukogude kolmanda okupatsiooni alguses kolis kool praegusele aadressile – Elfriede Lenderi Eragümnaasiumi jaoks ehitatud hoonesse

Põhikoolis on õppekeel vene keel, alates 1. klassist õpitakse süvendatult kunsti ja infotehnoloogiat ja mõnesid ained eesti ja inglise keeles. Alates 5. klassist on kaks õppesuunda: reaalained-IT ja oskusained, õpitakse süvendatult inglise ja eesti keelt. Lisaks on võimalik õppida soome, hiina, prantsuse, saksa ja hispaania keelt. Gümnaasiumis on kaks õppesuunda: reaalained-IT ja kunst-IT, millele lisandub inglise keele süvaõpe. Lisaks õpitakse soome, saksa, hispaania, hiina ja prantsuse keelt.^[3]

• 1923–1928 Grigori Barhov
• 1928–1940^[4] Aleksander Peškov
• 1941–1944 Margarita Lensin
• 1944–1947 Margarita Volskaja
• 02.1947–10.1947 Zinaida Mahnovetskaja
• 1947–1960 Valeria Anton
• 1960–1964 Grigori Petrušin
• 1964–1990 Grigori Zotov
• 1990–1998 Irina Romašetškina
• 1998–2009 Vjatšeslav Gussarov
• 2009–2025^[2] Sergei Teplov
• 2025– Natalia Vergun (asendaja)^[2]

• Moskva ja kogu Venemaa patriarh Aleksius II
• Tallinna ja kogu Eesti metropoliit Kornelius (Jakobs)
• Tallinna peaarhitekt Dmitri Bruns
• Onkoloog Aleksander Gavrilov
• Ajaloolane David Vseviov
• Filmilavastaja Grigori Kromanov
• Epeevehkleja Irina Embrich
• Korvpallur Joann Lõssov
• Luuletaja Jüri Ivask
• Näitleja Nikolai Bentsler

• Tallinna Kesklinna Vene Gümnaasium
• Kooli infoleht Tallinna Haridusameti kodulehel