Tsüklooksügenaas

Tsüklooksügenaasi PTGS1 ja selle substraadi arahhidoonhappe kompleksi kristallstruktuur. Arahhidoonhape on näidatud hallide pulkadena joonise ülemises osas ning tsüklooksügenaasi heem hallide pulkadena joonise alumises osas.

Tsüklooksügenaas (ensüümiklass EC 1.14.99.1[1]) on süntaaside klassi kuuluva ensüümiperekonna liige, mis katalüüsib rakkudes prostaglandiinide teket arahhidoonhappest. Erialases kirjanduses kasutatakse tsüklooksügenaaside lühendina sageli COX, kuid seda tuleks eristada identsest lühendist, mis tähistab hingamisahela viimast staadiumit katalüüsivat mitokondriaalset ensüümi tsütokroom C oksüdaasi.[2][3] Inimestes sisaldab tsüklooksügenaaside perekond kaks liiget (isosüümi), mida kodeerivad geenid PTGS1 ja PTGS2.[4][5] Tsüklooksügenaase on leitud ka teistes loomades (lisaks keelikloomadele ka ainuõõssetes, molluskites ja kõhtjalgsetes), kuid selles artiklis keskendutakse allpool inimese ensüümidele.[6]

Tsüklooksügenaaside ülesanded organismis on seotud nii konkreetse isosüümi kui koe kontekstiga, kus isosüüm toimib; olulist rolli mängib ka organismi tervislik seisund. Nii on PTGS2 ehk COX-2 tuntum oma rolli poolest põletikulise vastuse (sh valu ja palaviku) vahendamisel ning selle ekspressioon sageli käivitubki vastusena teatud stiimulitele põletiku kontekstis (tsütokiinidele).[7] COX-2 taseme tõusu on tähendaltud ka mitmete vähkkasvajate korral, kus see on seotud vähi ravimiresistentsuse kujunemise ja metastaseerumisega.[8] Samas on PTGS1 ehk COX-1 pigem püsivalt ekspresseeruv valk, mida leidub mitmes organis (sh ajus, hingamisteedes, seedeelundkonnas).[9] Arvukad uuringud on näidanud PTGS1 olulisust näiteks vereliistakute agregeerumise ja veresoonte ahenemise käivitamisel ning ka mao limaskesta kaitsmisel maohappe toime eest (kuna PTGS1 vahendusel toodetud prostaglandiinid põhjustavad vesinikkarbonaadi eraldumist limaskesta rakkudest, mis toimib tugevalt happelises keskkonnas puhversüsteemina).[10][11]

Ülesehitus ja katalüüsifunktsioon

Tsüklooksügenaaside poolt katalüüsitud reaktsioonide ahel. Esimeses etapis on oluline ensüümide vahetult tsüklooksügenaasse aktiivsusega tsenter ning teises etapis peroksüdaasse aktiivsusega tsenter.

Rakkudes paiknevad tsüklooksügenaasid endoplasmaatilises retiikulumis ning tuumaümbrises. Inimese PTGS1 ja PTGS2 aminohappeline järjestus on identne veidi enam kui 60% ulatuses. Mõlemad isosüümid talitlevad homodimeerina, kusjuures iga alaühik sisaldab epidermaalse kasvufaktori sarnast domeeni, membraaniga seonduvat domeeni ning katalüütilist domeeni. Katalüütiline domeen sisaldab omakorda heemi ning kaks funktsionaalset tsentrit: üks toimib peroksüdaasina ning teine vahetult tsüklooksügenaasina.[12]

Prostaglandiin H2 mitmete edasiste reaktsioonide lähteainena. Nooltel on esitatud vastavate ensüümide nimed; lähteaine on näidatud sinise struktuurina ning saaduste nimed on toodud punase tekstina.

Tsüklooksügenaasid katalüüsivad prostaglandiinide ja tromboksaanide tootmisahelas esimest etappi, mis ühtlasi limiteerib kogu sünteesiprotsessi kiirust. Reaktsiooni substraadina kasutatakse arahhidoonhapet, mille Michaelis-Menteni konstandi väärtus tsüklooksügenaaside suhtes on 5 μM suurusjärgus.[13] Sellest tekib PTGS1 või PTGS2 tsüklooksügenaasse tsentri vahendusel kõigepealt keemiliselt ebastabiilne prostaglandiin G2, millest seejärel ensüümi peroksüdaasne tsenter valmistab prostaglandiini H2. Mõlemas reaktsioonis mängib keskset rolli ensüümi türosiinijääk, mis esineb radikaali vormis; täpne reaktsioonimehhanism on üsna keeruline, kuna mittekiraalsest substraadist tekib viie kiraalse tsentriga saadus, milles on neli uut keemilist sidet.[14]

Prostaglandiinist H2 sünteesitakse teiste ensüümide poolt katalüüsitud reaktsioonide käigus nii teisi prostaglandiine kui tromboksaani A2. Need reaktsioonid ja tekkinud saaduste vahekord on eriti oluline vereliistakute talitluse seisukohalt. Näiteks prostaglandiin I2 põhjustab liistakutes adenülaadi tsüklaasi aktiivsuse kasvu ja seeläbi pidurdab liistakute agregeerumist, samas tromboksaan A2 põhjustab liistakutes sekundaarse virgatsainena käituva kaltsiumiiooni sisalduse tõusu ja seeläbi stimuleerib liistakute agregeerumist.[15]

Tsüklooksügenaasi PTGS2 dimeer (alaühikud näidatud sinise ja rohelise värviga). Ensüümi heemi osa ning ensüümiga seotud inhibiitori (aspiriini) fragmendid on näidatud sfääridena (hall värv tähistab süsinikuaatomeid, punane – hapnikuaatomeid, sinine – lämmastikuaatomeid, pruun – rauaiooni). Aspiriini molekul on lagunenud: atsetüülrühm on seotud ensüümi seriinijäägi külge ning salitsüülhape on nähtav eraldi taskus, mis paikneb ruumiliselt lähedal.

Roll ravimisihtmärgina

Näiteid valuvaigistite struktuuridest. Kodeiin (üleval) toimib otse aju tasemel, olles morfiini eelravim ning μ-tüüpi opioidretseptorite agonist.[16] Aspiriin inhibeerib pöördumatult tsüklooksügenaase (eelistatult isotüüp 1 ehk PTGS1 ehk COX1) ja takistab seega prostaglandiinide tootmist, mis toimivad notsitseptoritele mitmetes kudedes.

Tsüklooksügenaase on enim kasutatud ravimite sihtmärkidena, lähtudes nende ensüümide rollist põletiku ja valu kontekstis. Nii PTGS1 kui PTGS2 inhibiitorid on kasutatavad kui mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (erialakirjanduses kasutatakse sageli lühendit NSAID, inglise keeles non-steroidal anti-inflammatory drugs), vastandudes sünteetilistele glükokortikoididele (viimased mõjuvad geeniekspressiooni tasemel, pidurdades põletikuga seotud valkude tootmist ning stimuleerides põletikuvastaste interleukiinide tootmist[17]). Kuna põletiku kontekstis käivitub just PTGS2 ekspresseerumine ning PTGS1 on samas oluline organismis vereliistakute ja mao limaskesta normaalseks toimimiseks, siis on pööratud tähelepanu just PTGS2-selektiivsete inhibiitorite arendamisele. Viimaste hulka kuuluvad näiteks rofekoksiib või meloksikaam; seevastu tuntumad ravimid nagu diklofenak, ibuprofeen või ketoprofeen inhibeerivad nii PTGS1 kui PTGS2.[18][19] Samas on mõningad uuringud näidanud, et närvisüsteemi põletike kontekstis võib esmast põletikulist vastust vahendada siiski PTGS1, mistõttu on kaheldud, kui ratsionaalne on vaid PTGS2 inhibiitorite eelistamine ravimiarenduse poolt.[20] Lisaks ei ole suudetud leida ühest korrelatsiooni NSAID-tüüpi ravimite kõrvaltoimete ja selektiivsuse määra vahel just PTGS2 ja mitte PTGS1 inhibeerimise kontekstis.[21]

Aspiriini kohta on aga teada, et see eelistab sihtmärgina PTGS1, inhibeerides seejuures ensüümi pöördumatult: aspiriini atsetüülrühm liitub PTGS1 seriinijäägi (Ser530) külgahela hüdroksüülrühmaga ning takistab sel viisil arahhidoonhappe seondumist ensüümiga. Kuigi analoogse seriinijäägi atsetüülimine võib toimuda ka PTGS2 kontekstis, jääb viimane siiski katalüütiliselt aktiivseks, kuigi arahhidoonhappest moodustub aspiriini juuresolekul siis eelistatult teine saadus (mitte prostaglandiin G2).[22]

Seoses NSAID-tüüpi ravimite üsna laia tarbimisega ühiskonnas ning PTGS2 kõrgenenud tasemega mitmetes vähkkasvajates on tehtud populatsiooniuuringuid, kas ibuprofeeni[23][24] või aspiriini[25][26] pikaajalisem tarbimine on seotud vähipatsiendi seisukohalt parema prognoosiga või mitte. Uuringute tulemused on olnud vastakad, näidates soodsat prognoosi mõningate paikmete puhul (sh maovähk), kuid pigem ebasoodsat prognoosi teiste paikmete puhul. Samas on in vitro uuringud näidanud, et NSAID-tüüpi ühendite pidurdav toime vähirakkudele ei pruugi tuleneda (ainult) tsüklooksügenaaside inhibeerimisest[27], mis raskendab veelgi populatsiooniuuringute tõlgendamist.

Vaata ka

Viited

  1. ↑ "ENZYME - 1.14.99.1 prostaglandin-endoperoxide synthase". enzyme.expasy.org. Vaadatud 9. novembril 2024.
  2. ↑ "COX4I1 cytochrome c oxidase subunit 4I1 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Vaadatud 9. novembril 2024.
  3. ↑ Timón-Gómez, Alba; Nývltová, Eva; Abriata, Luciano A.; Vila, Alejandro J.; Hosler, Jonathan; Barrientos, Antoni (1. aprill 2018). "Mitochondrial cytochrome c oxidase biogenesis: Recent developments". Seminars in Cell & Developmental Biology. Neocortical development. 76: 163–178. DOI:10.1016/j.semcdb.2017.08.055. ISSN 1084-9521.
  4. ↑ Genecards: The Human Gene Database (02.10.2024). "PTGS1 Gene - Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 1". genecards.org. Vaadatud 09.11.2024.
  5. ↑ Genecards: The Human Gene Database (02.10.2024). "PTGS2 Gene - Prostaglandin-Endoperoxide Synthase 2". genecards.org. Vaadatud 09.11.2024.
  6. ↑ Kawamura, Michiko; Inaoka, Hidenori; Obata, Shuichi; Harada, Yoshiteru (1. juuni 2014). "Why do a wide variety of animals retain multiple isoforms of cyclooxygenase?". Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 109–111: 14–22. DOI:10.1016/j.prostaglandins.2014.03.002. ISSN 1098-8823.
  7. ↑ Martín-Vázquez, Eugenia; Cobo-Vuilleumier, Nadia; López-Noriega, Livia; Lorenzo, Petra I.; Gauthier, Benoit R. (2023). "The PTGS2/COX2-PGE2 signaling cascade in inflammation: Pro or anti? A case study with type 1 diabetes mellitus". International Journal of Biological Sciences. 19 (13): 4157–4165. DOI:10.7150/ijbs.86492. ISSN 1449-2288. PMID 37705740.
  8. ↑ Hashemi Goradel, Nasser; Najafi, Masoud; Salehi, Eniseh; Farhood, Bagher; Mortezaee, Keywan (2019). "Cyclooxygenase-2 in cancer: A review". Journal of Cellular Physiology. 234 (5): 5683–5699. DOI:10.1002/jcp.27411. ISSN 1097-4652. PMID 30341914.
  9. ↑ "Tissue expression of PTGS1 - Summary - The Human Protein Atlas". www.proteinatlas.org. Vaadatud 9. novembril 2024.
  10. ↑ Bruno, Annalisa; Tacconelli, Stefania; Contursi, Annalisa; Ballerini, Patrizia; Patrignani, Paola (2023). "Cyclooxygenases and platelet functions". Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.). 97: 133–165. DOI:10.1016/bs.apha.2022.12.001. ISSN 1557-8925. PMID 37236757.
  11. ↑ Radi, Zaher A.; Khan, Nasir K. (15. november 2006). "Effects of cyclooxygenase inhibition on the gastrointestinal tract". Experimental and Toxicologic Pathology. 58 (2): 163–173. DOI:10.1016/j.etp.2006.06.004. ISSN 0940-2993.
  12. ↑ Alexanian, Anna; Sorokin, Andrey (1. november 2017). "Cyclooxygenase 2: protein-protein interactions and posttranslational modifications". Physiological Genomics. 49 (11): 667–681. DOI:10.1152/physiolgenomics.00086.2017. ISSN 1531-2267. PMC 5792139. PMID 28939645.
  13. ↑ Marshall, P. J.; Kulmacz, R. J. (1988). "Prostaglandin H synthase: distinct binding sites for cyclooxygenase and peroxidase substrates". Archives of Biochemistry and Biophysics. 266 (1): 162–170. DOI:10.1016/0003-9861(88)90246-9. ISSN 0003-9861. PMID 3140729.
  14. ↑ van der Donk, Wilfred A.; Tsai, Ah-Lim; Kulmacz, Richard J. (31. detsember 2002). "The cyclooxygenase reaction mechanism". Biochemistry. 41 (52): 15451–15458. DOI:10.1021/bi026938h. ISSN 0006-2960. PMID 12501173.
  15. ↑ Braune, Steffen; Küpper, Jan-Heiner; Jung, Friedrich (27. november 2020). "Effect of Prostanoids on Human Platelet Function: An Overview". International Journal of Molecular Sciences. 21 (23): 9020. DOI:10.3390/ijms21239020. ISSN 1422-0067. PMC 7730041. PMID 33260972.
  16. ↑ Qureshi, Owais; Dua, Anterpreet (2024), "COX Inhibitors", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31747202, vaadatud 9. novembril 2024
  17. ↑ Barnes, P. J. (1998). "Anti-inflammatory actions of glucocorticoids: molecular mechanisms". Clinical Science (London, England: 1979). 94 (6): 557–572. DOI:10.1042/cs0940557. ISSN 0143-5221. PMID 9854452.
  18. ↑ Mathews, Karol; Boston, Sarah (1. jaanuar 2013), Washabau, Robert J.; Day, Michael J. (toim-d), "Chapter 38 - Nonsteroidal Antiinflammatory Analgesics", Canine and Feline Gastroenterology, Saint Louis: W.B. Saunders, lk 463–470, ISBN 978-1-4160-3661-6, vaadatud 9. novembril 2024
  19. ↑ Brooks, P.; Emery, P.; Evans, J. F.; Fenner, H.; Hawkey, C. J.; Patrono, C.; Smolen, J.; Breedveld, F.; Day, R.; Dougados, M.; Ehrich, E. W.; Gijon-Baños, J.; Kvien, T. K.; Van Rijswijk, M. H.; Warner, T. (1999). "Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2". Rheumatology (Oxford, England). 38 (8): 779–788. DOI:10.1093/rheumatology/38.8.779. ISSN 1462-0324. PMID 10501435.
  20. ↑ Ghazanfari, Nafiseh; van Waarde, Aren; Dierckx, Rudi A. J. O.; Doorduin, Janine; de Vries, Erik F. J. (2021). "Is cyclooxygenase‐1 involved in neuroinflammation?". Journal of Neuroscience Research (inglise). 99 (11): 2976–2998. DOI:10.1002/jnr.24934. ISSN 0360-4012. PMC 9542093. PMID 34346520.{{ajakirjaviide}}: CS1 hooldus: PMC vormistus (link)
  21. ↑ Perry, T (2001). "Letter 39. Selective COX-2 inhibitors: Are they safer NSAIDs?". Therapeutics Initiative, University of British Columbia. Vaadatud 09.11.2024.
  22. ↑ Giménez-Bastida, Juan A.; Boeglin, William E.; Boutaud, Olivier; Malkowski, Michael G.; Schneider, Claus (2019). "Residual cyclooxygenase activity of aspirin-acetylated COX-2 forms 15 R-prostaglandins that inhibit platelet aggregation". FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 33 (1): 1033–1041. DOI:10.1096/fj.201801018R. ISSN 1530-6860. PMC 6355089. PMID 30096040.
  23. ↑ Pannunzio, Alessandra; Coluccia, Mauro (11. oktoober 2018). "Cyclooxygenase-1 (COX-1) and COX-1 Inhibitors in Cancer: A Review of Oncology and Medicinal Chemistry Literature". Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 11 (4): 101. DOI:10.3390/ph11040101. ISSN 1424-8247. PMC 6316056. PMID 30314310.
  24. ↑ Harris, Randall E.; Beebe-Donk, Joanne; Doss, Hani; Burr Doss, Deborah (2005). "Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non-selective COX-2 blockade (review)". Oncology Reports. 13 (4): 559–583. ISSN 1021-335X. PMID 15756426.
  25. ↑ Langley, R. E.; Burdett, S.; Tierney, J. F.; Cafferty, F.; Parmar, M. K. B.; Venning, G. (11. oktoober 2011). "Aspirin and cancer: has aspirin been overlooked as an adjuvant therapy?". British Journal of Cancer. 105 (8): 1107–1113. DOI:10.1038/bjc.2011.289. ISSN 1532-1827. PMC 3208483. PMID 21847126.
  26. ↑ Skriver, Charlotte; Maltesen, Thomas; Dehlendorff, Christian; Skovlund, Charlotte Wessel; Schmidt, Morten; Sørensen, Henrik Toft; Friis, Søren (5. aprill 2024). "Long-term aspirin use and cancer risk: a 20-year cohort study". Journal of the National Cancer Institute. 116 (4): 530–538. DOI:10.1093/jnci/djad231. ISSN 1460-2105. PMID 37966913.
  27. ↑ Shen, Wenzhi; Zhang, Xiaoyuan; Du, Renle; Gao, Wenjuan; Wang, Juan; Bao, Yonghua; Yang, Wancai; Luo, Na; Li, Jianjun (2020). "Ibuprofen mediates histone modification to diminish cancer cell stemness properties via a COX2-dependent manner". British Journal of Cancer (inglise). 123 (5): 730–741. DOI:10.1038/s41416-020-0906-7. ISSN 1532-1827.
allikas: http://et.wikipedia.org/wiki/Ts%C3%BCklooks%C3%BCgenaas