Tartu Ülikooli teadlaste värske uuring viitab, et üks selline geen võib olla NEGR1. Sama pärilikkusaine lõiku on varem seostatud mitme psüühikahäirega. Hiljuti ajakirjas Scientific Reports avaldatud töös uurisid nad, kuidas mõjutab glutamaadisüsteemi NEGR1 puudulikkus, mille korral ei avaldu geen nii tugevalt kui võiks.
Glutamaat ise on aju peamine ergastav virgatsaine ehk see aitab närvirakkudel omavahel infot vahetada. NMDA-retseptorid on üks mehhanism, mille kaudu Glutamaadi signaal jõuab ühest närvirakust teise tänu selle pinnal olevate NMDA-retseptoritele. Need valgukompleksid mängivad seega olulist rolli õppimises, mälus ja aju võimes kohaneda uue infoga.
Kui süsteem paigast ära läheb, võib see Tartu Ülikooli neurofüsioloogia nooremteadur Carolin Kuuskmäe sõnul mõjutada tunnetust, emotsioone ja käitumist. “Seetõttu on NMDA-retseptorite häireid seostatud näiteks skisofreeniaspektri häirete, depressiooni ja teiste neuropsühhiaatriliste seisundite mehhanismidega,” ütles nooremteadur.
Varasemates uuringutes on teadlased leidnud seoseid NEGR1 geeni ning mitme psühhiaatrilise või neuroarengulise häire vahel. See ei tähenda siiski, et haigust põhjustab otseselt üks konkreetne geen. “Pigem näib NEGR1 olevat seotud sellega, kuidas närvirakud omavahel ühendusi loovad, kuidas kujunevad sünapsid ehk ühenduskohad ning kuidas ajus hoitakse tasakaalu pidurdavate ja ergastavate signaalide vahel,” selgitas Kuuskmäe.
Oma hiljutises töös uuris ta, kas NEGR1 on seotud psühhiaatriliste kõrvalekalletega just glutamaadisüsteemi tõttu. “Me teame NEGR1 geeni kohta juba piisavalt, et pidada seda oluliseks närvisüsteemi arengus ja talitluses, kuid kaugeltki mitte piisavalt, et mõista selle rolli täielikult,” rääkis nooremteadur.
Teadlased kasutasid uuringus hiiri, kellel oli NEGR1 geen rivist välja löödud . Seejärel manustasid nad loomadele ainet nimega MK-801. Ühendit kasutatakse sageli glutamaadisüsteemi häirete ja skisofreenialaadsete seisundite uurimisel. Lihtsustatult võib NMDA-retseptorit ette kujutada kui närviraku “väravat”, mille kaudu glutamaadi signaal mõjutab raku aktiivsust. MK-801 nõrgestab selle värava kaudu liikuvat signaali.
Tulemused näitasid, et NEGR1 puudulikkusega hiirte aju reageeris sellele häiringule teisiti kui tavahiirte aju. “Isastel NEGR1-puudulikkusega hiirtel oli esmane reaktsioon tugevam, kuid korduva manustamise järel muutus reaktsioon teistsuguseks ja nõrgemaks,” kirjeldas Kuuskmäe. Lisaks muutusid NMDA-retseptoritega seotud geenide aktiivsus ja ainevahetusprotsessid. Teadlaste hinnangul viitab see sellele, et NEGR1 võib mõjutada aju võimet kohaneda glutamaadisüsteemi häiretega.
Isaste ja emaste hiirte erinevus
Üks uuringu silmatorkavamaid tulemusi oli selge erinevus isaste ja emaste hiirte vahel. Carolin Kuuskmäe sõnul ei olnud see iseenesest üllatav, sest NMDA-retseptorite talitluses ja psühhiaatriliste häirete avaldumises on kirjeldatud soolisi erinevusi varemgi. “Küll aga oli tähelepanuväärne, kui selgelt need erinevused meie katses välja tulid,” märkis ta.
Isastel hiirtel avaldusid NEGR1 puudulikkusega seotud käitumuslikud muutused tugevamalt. Emastel kujunes MK-801 suhtes taluvus kiiremini ja puuduva geeni mõju käitumisele ei paistnud nii hästi silma.
Lisaks toimusid molekulaarsed muutused erinevates ajupiirkondades. “Emastel hiirtel ilmnesid muutused pigem aju frontaalkoores, isastel aga hipokampuses. See viitab, et sama geneetiline muutus ei pruugi mõjutada isase ja emase aju ühtemoodi,” rääkis Kuuskmäe.
Teadlase sõnul võivad sellised leiud aidata tulevikus paremini mõista, miks mõned vaimse tervise häired avalduvad meestel ja naistel erinevalt – olgu selleks haiguse risk, sümptomid või ravimi tõhusus.
Kui teadlased manustasid MK-801-d hiirtele korduvalt, tekkis hiirtel nähtus, mida teadlased nimetavad tolerantsiks. Sama annus mõjutas loomi üha vähem. “Alguses tekitas NMDA-retseptorite blokeerimine selgema käitumusliku muutuse, näiteks suurema liikumisaktiivsuse, aga korduva manustamise järel see reaktsioon nõrgenes,” rääkis Kuuskmäe.
Tema sõnul võib see viidata muutustele retseptorite tundlikkuses või selles, kuidas signaal ajurakkudes edasi liigub. Oluline oli, et NEGR1 puudulikkusega hiirtel toimus selline kohanemine teisiti kui tavahiirtel.
Kuuskmäe rõhutas, et psüühikahäireid ei saa taandada üksikutele geenidele. “Geenid ei määra enamasti psüühikahäiret ette, vaid mõjutavad riski, vastuvõtlikkust ja seda, kuidas aju reageerib stressile, arengulistele teguritele, põletikule, ravimitele või muudele keskkonnamõjudele,” ütles ta.
Tema hinnangul võib NEGR1 olla üks teguritest, mis muudab närvivõrgud teatud häirete suhtes tundlikumaks. Lõpptulemus sõltub aga endiselt paljude geenide ja keskkonnategurite koosmõjust.
“NEGR1 geen ei tundu olevat lihtsalt üks ajukeemiat otseselt mõjutav lüliti. Pigem paistab see toimivat närvirakkude ühenduste korraldajana, aidates hoida tasakaalu rakkudevahelises suhtluses. Kui NEGR1 puudub või selle talitlus on häiritud, võib muutuda pidurdavate ja ergastavate signaalide tasakaal. Selline aju võib olla haavatavam olukordades, kus glutamaadisüsteemi või NMDA-retseptoreid täiendavalt häiritakse. Seega võib NEGR1 mõjutada ajukeemiat, kuid laiemalt kujundada aju vastuvõtlikkust ehk haavatavust,” sõnas ta.
Kuuskmäe lisas, et hiirtel saadud tulemuste tõlgendamisel tuleb olla ettevaatlik ja neid ei saa üks-ühele inimestele üle kanda. “Meie uuringu tulemusi tuleks käsitleda mehhanistliku vihjena, mitte otsese kliinilise tõendusena,” märkis nooremteadur.
Siiski võivad need anda tulevastele uuringutele ühe võimaliku suuna. “Meie tulemused ei tõesta otseselt, miks mõni häire avaldub meestel ja naistel erinevalt, kuid näitavad, et geneetilise riskiteguri mõju ajukeemiale ja käitumisele võib sõltuda bioloogilisest soost. See on psühhiaatria jaoks oluline, sest haiguste risk, algusvanus, sümptomid ja ravivastus võivad meestel ja naistel erineda,” ütles ta.
Sellised hiiremudelid aitavad uurida, kas nende erinevuste taga võivad olla näiteks glutamaadisüsteemi eripärad, NMDA-retseptorite regulatsioon, hormoonide mõju või aju arengulised mehhanismid.
Järgmise sammuna võiks Carolin Kuuskmäe hinnangul seostada sellised leiud inimeste geneetiliste, biokeemiliste ja kliiniliste andmetega. Kui see õnnestub, võib saada selgemaks, kuidas geneetiline taust mõjutab aju haavatavust vaimse tervise häirete suhtes.
