Culkin sündis New Yorgis. Tal on neli venda: Shane (sündinud 1976), Kieran (sündinud 1982), Christian (sündinud 1987) ja Rory (sündinud 1989) ning õed Dakota (sündinud 1979) ja Quinn (sündinud 1984).

Kui Culkin oli väike laps, elas nende pere väikses korteris. Ta ema oli telefonioperaator ja isa, kes oli noorena olnud näitleja New Yorgis Broadway teatris, töötas kirikuteenrina kohalikus katoliku kirikus. Culkin pandi õppima katoliku kooli.

Näitlemist alustas Culkin nelja-aastaselt. Esialgu tegi ta kaasa väiksemates telesarjades. Tema üleilmne edu saabus mängufilmiga "Üksinda kodus" (1990), kus Culkin mängis peaosa – Kevin McCallisteri. 1992. aastal valmis filmile jätk "Üksinda kodus 2" taas Culkiniga peaosas, kuid see jäi viimaseks "Üksinda kodus" filmiks, milles ta kaasa tegi. 1994. aastal valmis veel üks Culkinile kuulsust toonud film "Rikas Richie", misjärel tuli tema näitlejatöös pikem paus ja näitlemise juurde tagasi pöördus ta 2000. aastal.

2013. aastast on ta bändi The Pizza Underground liige. Ansambel parodeerib peamiselt teiste lugusid.

Macaulay Culkin oli Michael Jacksoni sõber ja tunnistaja tema 2005. aasta kohtuprotsessil. Intervjuudes on Culkin maininud, et ei soovi oma eraelu avalikkuse ees lahata. Siiski on teada, et aastatel 1998–2002 oli ta abielus näitleja Rachel Mineriga. Seejärel oli tal pikaaegne suhe näitleja Mila Kunisega, mis lõppes 2011. aastal. Aastatel 2013–2017 oli tal suhe näitleja Jordan Lane Price'iga. Tema praegune kihlatu on Brenda Song,^[2] kellega ta tutvus filmi "Changeland" (2019) filmimisel.^[3] Neil on kaks last: Dakota (sündinud 2021) ja Carson (sündinud 2022).^[4]

Septembris 2004 arreteeriti Culkin Oklahoma Citys, süüdistatuna 17,3 grammi kanepi ja veel kahe narkootilise aine omamises. Selle eest läks ta lühikeseks ajaks vangi, kuid vabanes 4000 dollari kautsjoni vastu. Juunis 2005 mõisteti talle kolm aastat tingimisi karistust üheaastase katseajaga.