“Keerukuse tõttu kasutatakse selliseid reaktsioone praktikas harva,” nentis Tallinna Tehnikaülikooli keemia ja biotehnoloogia instituudi vanemteadur Mikk Kaasik. Koos kolleeg Aleksandra Murre ja Taani Aarhusi ülikooli teadlastega suutsid nad aga sellele probleemile lahenduse leida.
Kuidas soovitud tulemuseni jõuti?
Paljud looduslikud bioaktiivsed ühendid on ainulaadse ja keeruka ruumilise ehitusega, mis võimaldab molekulil seonduda väga kindlate retseptoritega ning avaldada iseloomulikku bioloogilist toimet, näiteks mõjutada kindlat rakuprotsessi või pidurdada haiguse kulgu.
“Selliste keerukate molekulide valmistamine on aga sageli aeglane ja ressursimahukas, sest tuleb läbida pikk reaktsioonide jada, kus iga etapi järel tuleb vaheühendid eraldada ja puhastada. Seetõttu otsitakse pidevalt reaktsioone, mis võimaldavad moodustada korraga mitu uut keemilist sidet, sest mida vähem reaktsioonietappe, seda kiirem ja ressursisäästlikum on süntees,” selgitas Kaasik.
Tsükliliitumisreaktsioone peavad teadlased üheks tõhusamaks viisiks moodustada mitut keemilist sidet korraga, võimaldades keeruka molekulaarse karkassi luua kiiresti, väikese ressursikuluga ja väheste jäätmetega, kasutades reaktsiooni käigus ära suure osa lähteainetest.
Nende laiemat kasutamist piirab aga see, et suuremate tsüklite moodustumist on keeruline kontrollida. Kui kaks keerukat molekuli reageerivad, võib tekkida suur hulk erinevaid isomeere ja ühendeid, mis küll koosnevad samadest aatomitest, kuid nende ehitus või kolmemõõtmeline kuju on erinev. Nende ühendite bioloogiline toime võib olla väga erinev, seega on oluline reaktsiooni täpselt suunata.
Tallinna Tehnikaülikooli ja Aarhusi Ülikooli teadlaste värskes töös ühendati valgusenergia, katalüüs ja ühe-poti süntees üheks reaktsiooniskeemiks, mis võimaldab reaktsiooni täpselt suunata nii, et tulemuseks on ainult kindel ühend.
Selleks kasutati tsükkelliitumisi, kus tavapärase kahe või kolme sideme asemel osaleb korraga lausa viis sidet. See aga suurendab võimalike reaktsiooniteede arvu ning muudab keerulisemaks just ühe soovitud ühendi saamise.
Reaktsiooni juhtimiseks kasutasid teadlased organokatalüüsi ehk väikeseid orgaanilisi molekule. Antud katalüütiline süsteem võimaldab moodustada täpselt kindla molekulaarse karkassiga ühendi ning kontrollida ka selle kolmemõõtmelist ehitust.
Välja töötatud tsükliliitumisreaktsioon vajab toimimiseks keteeni ehk väga reaktsioonivõimelist, kuid ka äärmiselt kergesti lagunevat ühendit. Reaktsiooni võimaldas kontrolli alla võtta valguse kasutamine, sest selle abil saab tekitada keteeni täpselt sel hetkel, kui seda vaja on.
Meetod on keskkonnasõbralik, sest valguse abil esile kutsutud reaktsioon toimub pehmetes tingimustes, ilma kõrge temperatuuri või rõhuta. Keteeni ebastabiilsuse probleemi lahendasid teadlased ühe-poti meetodiga, kus keteen tekib ja reageerib edasi samas reaktsioonianumas, sest selle eraldamine vähendaks reaktsiooni tõhusust.
Platvorm uute ühendite loomiseks
“Uuringu tulemusel saadi keerukas mitmetsükliline molekulaarne karkass, mille perekonna esindajaid leidub paljudes põletikuvastaste, kasvajavastaste ja antibakteriaalsete omaduste poolest tuntud looduslikes bioaktiivsetes ühendites,” lausus Kaasik.
Keemikud nimetavad selliseid molekulaarseid karkasse privilegeeritud struktuurideks (privileged scaffolds), sest sama karkassi peale saab arendada uusi bioaktiivseid ühendeid.
Meetod võimaldab kiiresti valmistada ja edasi muuta terve rea sarnase ehitusega keerukaid molekule. See pakub paindliku platvormi ravimiarendusele, kus tuleb läbi testida palju sarnase ehitusega molekule leidmaks kõige tõhusama soovitud bioloogilise toimega kandidaati.
Uuring avaldati väljaandes Organic Letters.