Üks rünnak mitmest küljest
Tavalised antibiootikumid sihivad sageli vaid üht märklauda. Sellistest üksikutest takistustest suudavad haigustekitajad võrdlemisi lihtsasti mööda hiilida: piisab vaid, kui nende pärilikkusaines tekib väike mutatsioon. Tihti ongi haigustekitajad uue ravimi turule jõudmise ajaks juba sellele vastupanuvõime välja arendanud.
Värske uuring pöörab aga senise ravimiarenduse loogika pea peale. McMasteri ülikooli biokeemik Eric Brown ja kolleegid avastasid tuntud mullabakterite perekonnast Streptomyces ebatavaliselt suure geenide kogumi ehk geeniklastri. See bakteriperekond on inimkonda aidanud varemgi: aastakümneid tagasi tuletati just sealt esimene tõhus tuberkuloosiravim.
Nüüd leidis töörühm sellest aastakümneid uuritud süsteemist nüüd midagi täiesti uut. Ilmnes, et megaklaster toodab korraga suisa viit ühendit: nelja antibiootikumi ja ühte valku. Kogu see arsenal läheb käiku bakteri jaoks elutähtsa protsessi pihta. Nimelt ründavad ühendid biotiini ehk B7-vitamiini tootmist – biotiinita ei suuda bakterirakud elada ega paljuneda.
Uuringuga mitte seotud Londoni hügieeni ja troopilise meditsiini kooli mikrobioloog Brendan Wren selgitas, et kuna bakterite olulist ainevahetusrada rünnatakse mitmest suunast, on neil rünnaku vastu väga keeruline relvastuda. Ühe mutatsiooniga bakter end siin enam ei päästa, sest sissetungijad takistavad biotiini tootmist mitmes etapis. Selline piiramisrõngas ei jäta haigustekitajale põgenemisteed.
Täpsemal sisaldab kõnealune geeniklaster koodi väga mitmekesise ründerelvastuse loomiseks. Uuringu autorid tuvastasid sealt geenid, mis kodeerivad juba varem tuntud stravidiine. Lisaks toodab kogum happemütsiini ja ühendit nimega α-Me-KAPA. Neljanda rühmana tuli välja täiesti uus antibiootikumide perekond, mille uurijad nimetasid dapamütsiinideks. Tervikliku rünnaku tagab aga viies ühend ehk valk nimega streptavidiin, mis sihib samuti biotiini ainevahetust.
Looduslik ravimikokteil
Eric Browni sõnul uuris tema töörühm biotiini ainevahetust kui võimalikku ravimisihtmärki juba aastakümneid. Pikka aega analüüsisid nad vaid stravidiinide toimemehhanismi. Siis aga märkasid nad, et neid ühendeid kodeerivad geenid moodustavad vaid väikese osa palju suuremast DNA-lõigust. Browni sõnul on nelja erineva ravimiklastri leidmine ühest ja samast kohast teaduses enneolematu.
Kontrollimaks, kas leitud megaklaster töötabki ühtse löögirusikana, eraldasid teadlased selle ülejäänud pärilikkusainest. Nad kloonisid ligi 66 000 aluspaari pikkuse DNA-lõigu ja sisestasid selle Streptomyces bakteri laboritüvesse. Sarnaseid klastreid leidus teisteski sama perekonna liikmetes. Töörühma hinnangul viitab see, et tõhus relv säilis evolutsiooni käigus läbi aegade.
Järgmise sammuna panid uurijad eraldatud ühendid proovile elusorganismides, katsetades uute ainete tõhusust hiirtel. Nad nakatasid loomakesi mitmele ravimile resistentse kolibakteri (Escherichia coli) tüvega. Tulemused kinnitasid, et leitud geenikogum on loodusliku arengu käigus kujunenud tõepoolest tõhusaks ravimiks.
Neljast uuritud ainest näitasid parimaid tulemusi stravidiin ja α-Me-KAPA. Need vähendasid nakatunud loomade veres, maksas, neerudes ja põrnas bakterite hulka märkimisväärselt. Eriti selgelt joonistus välja n-ö ravimikokteili eelis: ainete koosmanustamine andis parema tulemuse kui kummagi ravimi eraldi kasutamine.
Geeniklastreid on teisigi
Uuringuga mitte seotud Queenslandi ülikooli teadlase Mark Blaskovichi hinnangul annab avastus meditsiinile olulise õppetunni. Evolutsioon on tema sõnul teinud ära tohutu töö ja ainete segu parimal moel paika timminud. Sestap tuleks seda teadmist kindlasti kasutada uute kombineeritud antibiootikumide arendamiseks – see aitaks superbakteritega palju paremini võidelda.
Kõik klastrist leitud ühendid ei osutunud elusorganismis siiski kohe sama tõhusaks. Happemütsiin ja äsja avastatud dapamütsiin avaldasid eraldi kasutades hiirtele vaid tagasihoidlikku mõju. Uuringu kaasautori ja mikrobioloog Rodion Gordzevichi sõnul on asi ilmselt selles, et need ained lahustuvad vees kehvemini. Lisaks kipuvad need ühendid organismis kiiremini lagunema.
Eriti suurt huvi pakuvad teadlastele aga uued dapamütsiinid. Gordzevichi sõnul vajab põhjalikumat uurimist nende täpsem toimimine loomorganismis. Sellest hoolimata avab avastus ukse uutele ravimiarenduse suundadele. Loodusest võib leida teisigi geeniklastreid, mis aitavad rünnata haigustekitajate ainevahetust ja leevendada terendavat resistentsuskriisi.
Uuring avaldati ajakirjas Nature.