Tavapäraselt eeldavad inimesed, et iga geen toimib kui üksik lüliti, mis mõjutab vaid üht kindlat tunnust. Värske teadustöö kummutab taolise lihtsa käsitluse üheselt, näidates, et üksainus geenivariant võib mõjutada kehas sadade ühendite ja molekulide hulka. “Mulle meeldib mõelda ainevahetuse näitajatest kui maja sisekliima näitajatest. Kui mingisugune asi – näiteks ventilatsioon – ei tööta, ei lähe ainult üks asi paigast ära, vaid kõik sisekliima näitajad liiguvad korraga,” nentis Tartu Ülikooli bioinformaatika kaasprofessor Kaur Alasoo.
Farmaatsiatööstus kohtleb tekkinud ainevahetuse kõrvalekaldeid tihti otseste sihtmärkidena ehk püüab algset olukorda taastada. Paraku ei pruugi haigus taanduda, kui suruda ravimiga kunstlikult alla vaid ühte näitajat, sest kõrvalekalle võib olla tagajärg, mitte juurpõhjus. Uus andmestik aitabki teadlastel eristada haiguste tegelikke põhjuseid kaasnevatest sümptomitest. Teisisõnu ei pea arstid rikkis ventilatsiooni korral enam õhust üksikuid hallitusseene eoseid või liigset süsihappegaasi püüdma.
Kaardi loomiseks analüüsisid uurijad Eesti Geenivaramu ja Suurbritannia biopanga andmeid. Uuritud valim hõlmas ühtekokku 619 372 inimest. “Sisuliselt panime kokku kõik meie metaboolsed seosed kõikide haigustega mõlemas biopangas. Neid võrdlusi tuli kokku 100 miljoni ringis, võib-olla oli isegi miljard, ei lugenud täpselt kokku,” lausus Alasoo.
Nii mahukas andmestik tõotab tuua tulevikus ravimiarendusse suure rahalise ja ajalise säästu. “Biopankade ajastul on näidatud, et kui ravimeid hakatakse välja töötama mitte keemilistest molekulidest lähtudes, vaid sihtmärkradade ja olemasolevate andmetega testitud hüpoteeside põhiselt, käib see protsess tegelikult kiiremini ja on ravimifirmadele hinnanguliselt 2,5 korda odavam,” sõnas Tartu Ülikooli vanemteadur Priit Palta. Farmaatsiaettevõtted saavad nüüd hinnata uute ravimikandidaatide eduvõimalust juba algfaasis.
Kui arendajad teevad otsuse varakult, hoiavad nad ära hilisemad kulukad põrumised katseklaasi- ja loomkatsetes. Säärased andmepõhised otsused aitaks maandada ärilisi riske. “Ühe ravimifirma üks kõrgema astme teadusjuhte rääkis hiljuti ettekandes, et nad peavad tegema iga ravimiarendusega miljardidollarilisi panuseid. Meie tulemuste abil on tekkimas võimalus juba esimese miljoni pealt otsustada, kas millegagi on mõtet edasi minna,” meenutas Alasoo.
Praktiline kasu
Uurimisrühm ilmestas andmestiku kasulikkust mitme näitjuhtumiga. Muu hulgas keskendusid teadlased teist tüüpi diabeedile ja hargnenud ahelaga aminohapetele, mille tase tõuseb käsikäes haiguse tekkega. Kuna varasemad vaatlusuuringud viitasid tugevale seosele, investeerisid ravimifirmad pikka aega suuri summasid, et luua neid aminohappeid pärssivaid inhibiitoreid.
Tartu Ülikooli teadlaste geenikaart paljastas aga, et kui ravim pärsib kõnealuste aminohapete taset, siis tegelik diabeedirisk sellega ei vähe. Uurimisrühma analüüs näitas, et tegemist on pelgalt haigusega kaasneva sümptomiga. Sellised leiud säästaks farmaatsiatööstust edututest kliinilistest katsetest, kinnitades uue andmebaasi väärtust ravimiarenduse algfaasis.
Samuti uurisid teadlased seost piimhappe ehk laktaadi taseme ja ummistuvate veresoonte vahel. Nad leidsid kolm eraldiseisvat geenipiirkonda, mis kergitavad korraga nii piimhappe taset kui ka kopsuemboolia riski. Ilmnes, et laktaat peegeldab otseselt, kas vereliistakud on aktiveerunud.
Leitud kaudne seos aitab laboritel edaspidi vältida keerulisi ja kalleid rakutaseme protseduure.
Varasemalt nõudsid sarnased mõõtmised arstidelt eraldi pingutust ja spetsiaalseid rakuproove. “Kui tahaksime mõõta otseselt vereliistakute aktiveerumist, peaksime tegema eraldi katse ja koguma inimestelt rakke. Nüüd võime aga öelda, et saame laktaadi kaudu kaudselt vaadata, mida vereliistakud teevad,” nentis Alasoo. Järelikult saavad meedikud kasutada laktaati mugava organismi sisekliima indikaatorina.
Bioloogiliste avastuste kõrval panid miljonid andmeread proovile teadlaste arvutid. Senised programmid jäid andmemassiga hätta ega suutnud seoseid mõistliku ajaga läbi töötada. “Suurandmetega on tihtipeale nii, et kui andmetes tekib varem käsitlemata olukord või fenomen, mille peale algoritmi väljatöötajad ei veel tulnud, siis me teeme nad katki,” märkis Palta. Raskuste ületamiseks arendasid uurijad välja uue algoritmi, mis kiirendas andmete võrdlust tuhatkond korda.
Tehnilise uuenduslikkuse juures seadis analüüsile lõpliku ulatuse kasutatud olnud meetodite hind. Selleks, et veres ainevahetuse näitajaid kaardistada, saavad teadlased laias laastus valida kahe tehnika – tuumamagnetresonantsi ja massispektromeetria – vahel. Kuigi massispektromeetria suudab verest eristada tuhandeid erinevaid molekule, maksab iga proovi analüüs väga palju. Suure kulu tõttu piirduvad sarnased uuringud tavaliselt vaid sadade või paari tuhande osalejaga, mistõttu jäävad haruldased geenivariandid teadlastel paratamatult märkamata.
Et haarata uuringusse palju inimesi ja leida üles ka haruldased geenivariandid, kasutasid Tartu uurijad odavama tuumamagnetresonantsiga saadud mõõtetulemusi. Tehnika tuvastab molekule tugeva magnetvälja abil ning piirdub enamasti paarisaja kõige olulisema ainevahetuse näitajaga. Seetõttu hindasidki teadlased kokku 249 erinevat näitajat. “See oli puhas pragmatism,” selgitas Alasoo valikut.
Samas tagas see ajal piisavalt suure andmestiku. Ainult sadade tuhandete inimeste andmeid analüüsides tabavad teadlased mutatsioone, mida esineb populatsioonis üliharva. Alasoo lisas: “Mõningaid geenivariante võib esineda ainult ühel inimesel 10 000-st. Kui tahaksime mõõta nende mõju korraga tuhandetele metaboliitidele, läheks see praegu olemasolevaga tehnoloogiaga väga-väga kalliks.”
Laiem mõju
Harvikmutatsioonidele tasub siiski tähelepanu pöörata, sest valminud andmestik tõestas nende tugevat bioloogilist mõju. Uurijad tuvastasid, et sageli rikuvad valkude ehitust ja häirivad organismi tööd just väga haruldased geenivariandid. Kuigi iga üksikut sellist varianti võib esineda väga vähe, leidub vigaselt käituvaid mutatsioone populatsioonis kokkuvõttes palju. Järelikult jäävad laiatarbe geenitestidesse alati pimealad, kuigi need aitavad patsientidel teatud haigusriske hinnata.
Need pimealad näitavad kätte personaalmeditsiini olemuslikud väljakutsed. Alasoo sõnas: “Inimestel on terve hulk erinevaid geenivariante, mis ütlevad, et tal on kõrge risk, kuid tal võib olla lisaks veel mõni ainulaadne ja haruldane variant, mis seda võrrandit täiendavalt muudab. Täiuslikku riskimudelit ei saa me seetõttu kunagi luua, see on fundamentaalne piir.”
Siiski loob värske andmestik tugeva vundamendi paljudeks uuteks meditsiinilisteks avastusteks. Palta lisas: “Praktilise poole pealt ei ole kõige olulisem väärtus selles, et üks konkreetne metaboliit muutuks kohe kliiniliselt kasutatavaks biomarkeriks või ravimi sihtmärgiks, vaid see tulemuste ja seoste kogum aitab molekulaarses meditsiinis paremini otsustada, kuhu edasi vaadata ja millega edasi töötada.” Laiaulatuslik info tehti teaduse edendamise eesmärgil ka teistele uurimisrühmadele vabalt kättesaadavaks.
Järgmise suure sammuna plaanivad uurijad kaasata masinõppe, et otsida täiendavaid bioloogilisi mustreid. “Üks suund on kindlasti ka tehistaibu kasutamine selliste suurte tulemuste massiivide kokkupanemiseks ja kõikvõimalike seoste ülesleidmiseks, sest käsitsi see võimalik ei ole. Ja isegi siis ei oleks aga realistlik, et suudaksime kõik ise läbi kaevata,” rääkis Palta. Teda toetas ka Alasoo: “Kui neis andmetes edasi kaevata ja teised teadlased seda ka teevad, sest need on kõigile kättesaadavad, tuleb selliseid näiteid veel ja veel. See eeldab, et keegi tuleb juba oma kitsama uurimisküsimusega.”
Kokkuvõttes andsid Eesti teadlased töörühma sõnul kogukonnale tõhusa tööriista. Palta nentis: “Geenivaramu ei ole lihtsalt üks suur andmekogu, vaid teadustaristu, mille põhjal on võimalik küsida maailma tipptasemel küsimusi inimese bioloogia, tervise ja haiguste kohta.”
Uuring ilmus ajakirjas Nature.
Kuula ka Priit Enneti intervjuud Priit Palta ja Kaur Alasooga saates “Labor”:
