Onkoloogid on aastakümneid murdnud pead sileda pinnaga ehk RAS-valkude üle, millega ei suuda tavapärased ravimid mingilgi viisil haakuda. Värske tulemus aga näitab, et uute meetoditega saab neid rakkude jagunemist, arengut ja programmeeritud surma juhtivaid molekulaarseid lüliteid siiski ohjeldada. Rahvusvaheline töörühm eesotsas Eileen O’Reillyga Memorial Sloan Ketteringi vähikeskusest esitles oma saavutust Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu aastakoosolekul, vahendab Nature News.

Kõhunäärmevähk on patsiendi seisukohast üks rängemaid kasvajaid, sest olemasoleva raviga pole võimalik patsiendi eluiga märgatavalt pikendada. Seetõttu on isegi paarikuine võit suur edasiminek.

Tavalised valkudele mõjuvad vajavad ravimid toimivad juhul, kui sihtmärkvalgu pinnal asuvad sügavad taskud, kuhu toimeaine kinnituda saab. Vähi tekkeni viia võivad RAS-valgud on aga siledad, mistõttu oli neid raske otseselt sihikule võtta. Tervetes rakkudes toimivad need molekulaarsete lülititena, mis suunavad raku kasvu ja pooldumist. Mutatsiooni tõttu kiilub lüliti aga sisselülitatud asendisse: rakk hakkab kontrollimatult jagunema ja kudedes tekib kasvaja.

Kaks korda rohkem aega

Teadlased on proovinud siiski neile mõjuvaid ravimeid varemgi luua. Esimene RAS-valku sihtiv ravim sai Ameerika Ühendriikides müügiloa 2021. aastal. Toimeaine võttis sihikule vaid ühe selle valguperekonna liikme(KRAS) ja kindla mutatsiooni, mistõttu sobis ravim vähestele patsientidele. Lisaks muutusid kasvajad ravimi suhtes kiiresti resistentseks.

Kuna varasemad katsed ebaõnnestusid, arendasid California ettevõtte Revolution Medicines teadlased nüüd välja uue põlvkonna ravimi, daraksonrasiibi. Erinevalt eelkäijatest suudab uus toimeaine lülitada korraga välja kõik kolm RAS-valkude perekonna liiget, mis ei lase kasvajal ravimiga kohaneda.

Toimeaine proovile panekuks kaasas uurimisrühm kliinilisse uuringusse 500 kaugelearenenud kõhunäärmevähiga patsienti. Daraksonrasiibi saanud rühmas elasid patsiendid keskmiselt 13,2 kuud. Samas elasid kontrollrühma patsiendid keemiaravi järel napilt 6,7 kuud. Tulemus tõestab töörühma sõnul, et sihtida on võimalik ka siledaid valke.

Uuringuga mitte seotud Texase Ülikooli onkoloogi Ecaterina Dumbrava sõnul tervitasid konverentsil osalejad ettekannet pika aplausiga. Spetsialistid polnud näinud kõhunäärmevähi ravis olulist edasiminekut juba üle kümne aasta. Samuti uuringust sõltumatu California Ülikooli keemiabioloogi Kevan Shokati sõnul näitab esimene edukas molekul, et seda tüüpi valke saab päriselt alistada.

Töö käib mitmel rindel

Edukas tulemus suunab uurijate tähelepanu teistelegi sarnastele sihtmärkidele. Ligi 70 protsenti vähkkasvajatest saab jõudu sellest, et keha toodab liiga palju MYC-nimelist valku. Sarnaselt RAS-ile takistab siingi ravimite haakumist valgu sile pind. Lisaks ei tooda keha MYC valgu liiga palju pelgalt ühe geeni mutatsiooni tõttu. Kevan Shokati sõnul on seda valku niisiis veel raskem sihtida.

Uue lahendusena katsetavad teadlased, kas muteerunud rakke saab mõjutada lühikeste valgujuppidega. Hispaania More ettevõtte Peptomyc arendatud eksperimentaalne ravim OMO-103 segab MYC-valgu suhtlust teiste rakuosadega. Väikeses, 19 osalejaga uuringus andis see meetod juba lootustandvaid tulemusi. Teised teadlased otsivad lisaks tehisaru abil ühendeid, mis takistaksid valgul kahjustatud DNA-d parandada ja pidurdaksid seeläbi vähirakkude kiiret jagunemist.

Suurt tähelepanu pälvib ka p53 valk, mida kutsutakse nn genoomi valvuriks. Selle ülesanne on takistada kahjustatud DNA-ga rakkude jagunemist. Vähist tingitud geenimutatsioonid lülitavad aga valgu välja: ilma töötava p53-ta saavad paljud kasvajad kehas segamatult areneda.

Katkise molekuli taastamine nõuab teadlastelt rohkem vaeva kui töötava valgu väljalülitamine. Siiski tõi üks hiljutine uuring ka sellesse valdkonda uut lootust. Vähi mõjul tekib p53 valgu pinnale n-ö tasku. Uus katseravim rezatapopt seondub just selle taskuga ja taastab valvurvalgu talitluse. Väheste osalistega uuringus kahanesid kasvajad umbes viiendikul ravimit saanud patsientidest.

Lisaks püüavad teadlased vähist võitu saada, sihtides beetakateniini valku ja WNT molekulaarset rada. Nende süsteemide liigne aktiivsus soodustab jämesoolevähi arengut. Ühtlasi vastutab sama rada tüvirakkude elutähtsate funktsioonide eest kogu kehas. Parabilis Medicinesi loodud ravim zolukatetiid suudab valgu osaliselt tõkestada, jättes olulised ülesanded puutumata. Ettevõtte kaasasutaja Gregory Verdine’i sõnul taluvad patsiendid ravimit hästi ja soodne toime kestab kaua.

Tulevikus kavatsevad uurijad kombineerida daraksonrasiibi teiste ravimitega. Shokati sõnul võib ainete kombineerimine anda püsivamaid tulemusi. Samuti võib see vähendada preparaadi mürgisust. Kuidas aastakümneid tabamatuks peetud molekulid viimaks teadlastele alistuvad, peab selguma jätku-uuringutes.

Teadustöö ilmus ajakirjas The New England Journal of Medicine.